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一、公共藥理學(xué)的概念與特征
冠心病嚴重危害人類健康，是影響生存率和死亡率的主要原因之一，人們一直試圖尋找一種能對冠心病心肌缺血產(chǎn)生確切保護作用的藥物。目前使用的抗心肌缺血藥物主要有硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、β-受體阻滯劑，由于這些藥物不同程度的具有耐藥、低血壓、和負性肌力作用，使臨床應(yīng)用受到一定限制。80年代以來有關(guān)ATP敏感性鉀通道（KATP）的研究證明，KATP
是急性心肌缺血的重要治療靶點，KATP
開放劑在心肌缺血模型上具有保護作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)KATP調(diào)節(jié)的心臟保護作用靶點并非在細胞膜，而是位于細胞內(nèi)線粒體膜上，線粒體膜KATP（mitoKATP）可能是心臟保護作用的靶點［1］。
1986年Murry等首次提出缺血預(yù)適應(yīng)的概念，即多次短時間缺血，可使隨后長時間缺血所致心電圖，心肌超微結(jié)構(gòu)的改變程度減輕。心肌缺血預(yù)適應(yīng)的保護作用呈雙相過程，第一相稱預(yù)適應(yīng)的快速相，出現(xiàn)在預(yù)適應(yīng)的數(shù)分鐘，持續(xù)1～3h，又稱經(jīng)典預(yù)適應(yīng)。第二相稱預(yù)適應(yīng)的延遲相，它出現(xiàn)在24h之后，并可持續(xù)數(shù)天。在不同種屬動物（狗、大鼠、兔等）和人類均已證明mitoKATP阻斷劑能取消缺血預(yù)適應(yīng)引起的心臟保護作用［2～4］。支持mitoKATP介導(dǎo)的缺血預(yù)適應(yīng)。
苯丙噻二嗪類衍生物二氮嗪，曾作為一種強效降壓藥，用于臨床高血壓危象的治療。近年來，隨著mitoKATP的發(fā)現(xiàn)，研究表明二氮嗪不僅擴張血管，降低血壓，同時還是一種心肌mitoKATP開放劑，具有抗心肌缺血缺氧損傷的心臟保護作用，并無致心律失常及負性肌力等副作用，有望成為一類新型的抗心肌缺血藥物。
1 以二氮嗪為工具藥選擇性激活mitoKATP產(chǎn)生心臟保護作用的特征
1.1 選擇性作用于心肌mitoKATP，激活內(nèi)源性心臟保護機制。
在純化和功能重組的牛心肌細胞膜和線粒體膜KATP標本中，二氮嗪激活細胞膜KATP（(sarcKATP)電流的K1/2（（50%最大K+電流時的藥物濃度）為840
umol／L, 而激活mitoKATP電流的K1/2僅為0.8
umol／L，兩者相差1000倍。說明二氮嗪主要作用于mitoKATP。
最近liu等在家兔心肌細胞同時測定黃素蛋白熒光（代表線粒體的氧化還原狀態(tài)）和細胞膜KATP活性，結(jié)果二氮嗪可增加黃素蛋白熒光，即增加線粒體氧化活性，但不激活細胞膜KATP
，二氮嗪與對照組相比明顯降低缺氧細胞的死亡率，這種保護作用可被mitoKATP阻斷劑5-HD阻斷，說明二氮嗪的心肌保護作用是通過mitoKATP介導(dǎo)的。
1.2 選擇性激活mitoKATP引起心臟保護作用的具體表現(xiàn)
劉蔚等在兔的心肌缺血再灌注模型上發(fā)現(xiàn)二氮嗪3mg/kg和5mg/kg可以明顯降低缺血心肌梗死面積，與對照組相比分別降至對照組的34.9±13.7%和23.8±9.4%。
在異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血損傷模型上發(fā)現(xiàn)，二氮嗪10～20mg/kg
(口服)，可顯著逆轉(zhuǎn)異丙腎上腺素引起的LDH、CK和乳酸的升高，并可降低異丙腎上腺素引起的心電圖ST段抬高。
在大鼠離體心臟缺血再灌注模型上發(fā)現(xiàn)，二氮嗪1～100
umol/L持續(xù)灌注可使?jié)舛纫蕾囆栽黾庸跔顒用}血流量，抑制乳酸脫氫酶活性，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量。提示二氮嗪對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷具有保護作用。
Mizutani S［5］等發(fā)現(xiàn)二氮嗪可逆轉(zhuǎn)中度低滲損傷引起的兔心肌細胞腫脹。在急性心肌缺血期間，心肌細胞連接處產(chǎn)生電分離（Cellular
electrical uncoupling at gap junctions）被認為是不可逆的缺血損傷，Yue-liang
SHEN［6］等在大鼠離體心臟缺血再灌注模型上發(fā)現(xiàn)，二氮嗪(60umol/L)能明顯延遲缺血引起的心肌細胞電分離，并認為與二氮嗪開放mitoKATP有關(guān)。
二氮嗪給予時間的不同，所產(chǎn)生的心肌保護作用也不同。Tsuchida
A等發(fā)現(xiàn)，在兔心肌缺血模型上，在心肌缺血前和缺血早期應(yīng)用二氮嗪與對照組相比有明顯的心肌保護作用（減少心肌梗死面積），在再灌注期應(yīng)用二氮嗪則喪失心肌保護作用。Wei
K［7］等發(fā)現(xiàn)，在兔離體心臟缺血模型上，在心肌缺血期間給予二氮嗪比在缺血前給予有更好的心肌保護作用。
大量實驗研究證明，二氮嗪對急性心肌缺血有保護作用，有學(xué)者對二氮嗪引起的晚期預(yù)適應(yīng)也作了研究。Takashi
E等在鼠心肌缺血模型上發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血前24h給予二氮嗪（7mg/kg
iv）與對照組相比明顯降低心肌梗死面積。而該作用可被5-HD阻斷，說明二氮嗪通過開放mitoKATP可以引起晚期預(yù)適應(yīng)。
二氮嗪對成年動物的心肌缺血有確切的保護作用，有學(xué)者對未成年和年老的動物也作了相關(guān)的研究。Wei
K等在未成年兔（3～4 week）心肌缺血模型上發(fā)現(xiàn)，二氮嗪對未成年兔心肌缺血有明顯的保護作用。Schulman
D等發(fā)現(xiàn)二氮嗪對老年鼠（18～20 month）心肌缺血與對照組相比沒有明顯保護作用而對3月齡大鼠心肌缺血有明顯保護作用。說明老年鼠缺血預(yù)適應(yīng)信號傳導(dǎo)存在缺陷。
Bogomaz SA［8］等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用二氮嗪會提高心室纖顫閾值，從而保持了缺血心肌的電穩(wěn)定性。Asemu
G等發(fā)現(xiàn)二氮嗪能明顯減少適應(yīng)高原（5000m）缺氧大鼠心肌缺血引起的心律失常。
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